Животное, победившее старость, — голый землекоп
Широкомасштабное исследование самого удивительного с точки зрения старения и долголетия существа из живущих на Земле началось в мае 2002 года с сообщения ученых из Университета Нью-Йорка Рошель Баффенштайн и Дженифер Джарвис: «Мы представляем нового рекордсмена мира среди долгоживущих грызунов, самца голого землекопа (Heterocephalus Glaber). Судя по его массе при поимке, это животное было примерно в возрасте одного года, когда мы взяли его около Мтито Андеи, в Кении в июле-августе 1974 года. Он умер в апреле 2002 года, показав продолжительность жизни более 28 лет».
Хотя это создание не блещет красотой (д-р Крик Фолкс из Лондонского университета в интервью ВВС назвал голого землекопа «саблезубой колбасой»), к нему приковано пристальное внимание всех геронтологов в мире. И это не случайно: разница между сроком жизни голого землекопа и сходного с ним по размеру другого грызуна, мыши, такая же как у современных людей и ветхозаветных пророков, живших, по библейским преданиям, 900 и 1000 лет.
Метко стреляешь — долго живешь
На примере наших бабушек и дедушек мы знаем, что человек, перешагнув рубеж в 50−60 лет, обычно начинает дряхлеть и потихоньку утрачивать все свои функции. У большинства животных наблюдаются аналогичные процессы, связанные со старением: они дряхлеют, лысеют, теряют зрение и зубы, болеют атеросклерозом, мучаются болями в суставах. Но, как выяснилось, среди множества видов, стареющих по всем правилам, встречаются уникальные существа, слабо подверженные влиянию времени. И это их свойство, обеспечивающее долголетие, оказалось самым тесным образом связано с условиями обитания.
Наш эксперт Вадим Гладышев, профессор, Harvard Medical School (США):
«Голый землекоп — удивительное животное. Мы с коллегами просеквенировали его геном, и оказалось, что, похоже, он нашел свой собственный путь к долголетию. Чтобы лучше понять это, мы недавно проанализировали геномы его ближайшего родственника, дамарского землекопа, который является более-менее "нормальным" грызуном, а также других млекопитающих-долгожителей: ночницы Брандта (летучая мышь) и серого кита. Во время эволюции в каждом из этих животных произошли геномные изменения, которые повлияли на их долгую жизнь. И мы обнаружили эти изменения. Теперь нам нужно узнать, будут ли и другие животные намного дольше жить, если внести такие же изменения в их геномы. Эти работы сейчас ведутся в нескольких лабораториях, в том числе и в нашей».
Все дело в том, что задача любого биологического вида — оставить потомство, передать свои гены следующим поколениям. Небольшие животные, обитающие в условиях, где их подстерегают хищники, размножаются быстро и живут мало. Характерный пример — мелкие грызуны, которые плодятся в неимоверных количествах и проживают короткую жизнь длиной два-три года. Чем крупнее и сильнее зверь, тем меньше у него врагов и тем длиннее максимальная продолжительность жизни. Эта закономерность прослеживается довольно четко: мышь живет три года, кролик — 12 лет, волк — 16 лет, тигр — 25, бурый медведь — 30, бегемот — 40, слон — 70. Рекордсмен по долгожительству среди млекопитающих, венчающий эту цепочку гренландский кит, совсем не имеет естественных врагов и может прожить более 200 лет. Гигантские черепахи, хоть и меньшие по размеру, чем кит, также не имеют врагов (благодаря внушительному панцирю) и доживают до ста и более лет. Все, кто обзавелся ядовитыми колючками, крыльями, мощными панцирями и длинными когтями, показывают большую продолжительность жизни.
Наш герой не имеет крыльев и когтей, не может похвастаться панцирем (у него нет даже шерсти) и внушительными размерами (его вес около 30 г при длине 10 см). Но он смог найти оригинальное решение, обеспечившее ему защиту от хищников и долгую жизнь. Как гонимые римскими властями первые христиане, он ушел под землю, где его никто не достанет. Ареал обитания голого землекопа — Восточная Африка (Кения, Эфиопия и Сомали). В засушливой и твердой, как бетон, почве голые землекопы нарывают на глубине полутора-двух метров целые катакомбы подземных ходов общей площадью с большое футбольное поле, прогрызая их передними зубами. Живут они компактными и довольно большими поселениями до 300 особей, почти никогда не выходят на поверхность и совсем не пьют воды, обходясь влагой из источников своего питания — клубней растения Pyrenacantha malvifolia. Отправленные на поиск еды «разведчики» оставляют на своем пути химические метки для своих сородичей и, наткнувшись на клубни, не набрасываются на них сразу, а подают звуковой сигнал, означающий: «Ребята, еда!». Количество зафиксированных учеными звуковых сигналов у голых землекопов, которыми они осуществляют коммуникацию друг с другом, довольно велико: более 20 различных видов.
Предполагается, что образование нового поселения голых землекопов начинается со встречи самки и самца из разных поселений, которые покинули отчий дом и решили начать самостоятельную жизнь. Во всяком случае в неволе эти зверьки предпочитают выбирать партнеров для продолжения рода не из «родственников», а из других колоний, тем самым избегая кровосмешения.
Братья по генам
И все же главное свойство этого грызуна — это почти полное отсутствие старости в привычном понимании этого слова. Голые землекопы не дряхлеют, не болеют атеросклерозом и диабетом, сохраняют иммунитет, а также мышечную и репродуктивную функции. Почти до самых последних дней они ведут себя так же бодро, как и в молодости. А погибают или от стычек с врагом, или так, как обычно умирают люди-долгожители — от остановки сердца, выработавшего ресурс.
В 2011 году большая международная команда под руководством российского генетика Вадима Гладышева расшифровала геном голого землекопа. Исследование показало, что он отделился от своих ближайших «родственников», мышей и крыс, 75 млн лет назад, от линии кроликов — 86 млн, от человека — 102 млн лет назад. По количественным характеристикам его геном схож с геномами мыши и человека: ДНК голого землекопа содержит 22 561 кодирующий ген, у человека таких генов — 22 389, у мыши — 23 317, и на 93% все эти геномы идентичны.
А вот качественная разница оказалась существенной. Так, в геноме голого землекопа оказалось намного меньше мобильных генетических элементов, чем у других млекопитающих. Эта особенность делает их геном более устойчивым к негативным изменениям, вызванным их перемещениями (подробнее о мобильных элементах — в «ПМ» № 4‘2015). Также было найдено около 200 новых генов, которые появились у землекопов после отделения их эволюционных линий от мышей и крыс. Нашлись и изменения в генах белка UCP1 и нейропептида Р, ответственные за терморегуляцию холоднокровного животного и сделавшие его нечувствительным к боли. В отличие от остальных млекопитающих, землекопы не могут поддерживать постоянную температуру тела (то есть они холоднокровные) и потому вынуждены перемещаться под землей вертикально, выискивая подходящие для себя условия.
Химия молодости
Но, конечно, не это в первую очередь интересовало ученых. Вадиму Гладышеву и его коллегам удалось обнаружить целый ряд одинаковых генов, связанных со старением, у человека, мыши и голого землекопа, которые с возрастом работали по-разному у этих трех видов. Вероятно, одними из наиболее важных у голого землекопа стали изменения в работе генов р16 и SMAD3, которые замедляют бесконтрольное размножение клеток и тесно связаны со многими возрастными патологиями. Во многом именно благодаря работе этих генов голые землекопы совершенно не подвержены опасным перерождениям клеток. Еще один ген, CYP46A1, который отвечает за здоровье нервных клеток, в мозге человека снижает свою активность с возрастом, а у голого землекопа, наоборот, показал повышенную экспрессию.
Хотя кожа голых землекопов не имеет густого волосяного покрова, как у других грызунов, они слабо восприимчивы к внешним раздражителям. Ученые воздействовали на кожу землекопов кислотой и экстрактом жгучего перца, и те довольно спокойно переносили такие «пытки», при этом реагируя на механические раздражители (уколы и пощипывания).
После этих первопроходческих работ за геном голого землекопа взялись и другие ученые. В 2013 году российские генетики из Университета Рочестера (Нью-Йорк), Вера Горбунова и Андрей Селуянов с коллегами, обнаружили в клетках соединительной ткани голого землекопа, фибробластах, повышенное содержание полисахарида гиалуронана (гиалуроновой кислоты). В клетках землекопа этого вещества оказалось в пять раз больше, чем у человека или мыши. Гиалуроновая кислота высокой молекулярной массы накапливалась в больших количествах в тканях голого землекопа из-за того, что ферменты, ответственные за ее разрушение, были подавлены. А фермент, синтезирующий эту кислоту, гиалуронансинтаза-2 (HAS2), напротив, проявлял у землекопов повышенную активность.
Выяснилось также, что гиалуронаны человека и голого землекопа из-за разной молекулярной массы (у землекопа она в пять раз больше) оказывают противоположное воздействие на организм. Мелкие человеческие (и мышиные) гиалуронаны стимулируют процессы воспаления и деление клеток, в то время как крупные гиалуронаны голого землекопа, напротив, подавляют воспаление и клеточное деление, препятствуя развитию онкологических заболеваний.
Обнаружение гиалуроновой кислоты в тканях землекопа помогло объяснить чрезвычайную устойчивость этих грызунов к действию активных форм кислорода (АФК). АФК вырабатываются у большинства организмов как побочный продукт потребления кислорода и при высоких концентрациях (что часто бывает в старости) могут повреждать клеточные мембраны и ДНК, убивая клетку.
До старости щенок
В июне 2015 года группа ученых-нейробиологов из Австрии, Швеции и США под руководством Тибора Гаркани обнаружила, что голые землекопы имеют чрезвычайно длительный период созревания мозга: их мозг как бы «не торопится» взрослеть, долго находясь в детском, недоразвитом состоянии. Благодаря этому их нервные клетки приобретают большую устойчивость к нейродегенеративным процессам. Опираясь на эти факты, равно как и на отсутствие шерсти и другие черты, делающие землекопа похожим на детеныша даже во взрослом возрасте, ученые выдвинули гипотезу неотении — удержания незрелых характеристик и задержки развития.
Существует еще ряд особенностей голых землекопов, которые пока ждут своего объяснения. Это и необычное строение РНК рибосомы (клеточной органеллы, в которой происходит образование вновь синтезированных белков), и мутация рецептора инсулина, в результате которой землекоп усваивает глюкозу в обход инсулина, и еще многое другое. Так совместными усилиями многих исследователей постепенно складывается целостная картина удивительного феномена здоровья и долгожительства этого загадочного подземного грызуна, которого природа и эволюция по какой-то прихоти выбрала своим любимцем, наделив целым набором уникальных качеств. Можно предположить, что в скором времени появятся новые открытия, которые могут оказать человечеству большую помощь в борьбе со старением и возрастными болезнями.
Структура сообщества землекопов относится к категории эусоциальных (то есть к наивысшему уровню социальной организации) и имеет сходство с семьями пчел и муравьев. У них развита кооперация и взаимопомощь, а также социальное неравенство, подразделение на касты. Большая часть землекопов в поселении — это «работники» и «солдаты», единственная привилегия которых — работать и умереть, защищая товарищей. Главные и почти единственные враги голых землекопов — змеи. Ученые столкнулись со свидетельствами немалой отваги голых землекопов, вложенной в них природой: перед лицом опасности землекоп-«солдат» посылает своим сородичам сигнал, чтобы те замуровали за ним вход, отрезая себе таким образом путь к отступлению, и после этого вступает в схватку с врагом. Кроме рабочих особей есть несколько самцов — как правило, два-три на все поселение, ответственных за размножение. И наверху этой социальной пирамиды — самка-королева, рожающая потомство голых землекопов. Эти маленькие грызуны чрезвычайно плодовиты, и самка может рожать три-шесть раз в год по два десятка крохотных детенышей весом чуть более грамма. У лабораторной самки голого землекопа был зафиксирован рекорд рожденного в неволе потомства — 900 детенышей за 11 лет. Рожденных в природе землекопов нянчат несколько привлеченных для этого дела самок. В октябре 2015 года японские ученые опубликовали отчет о работе, позволившей понять, почему не рожавшие самки землекопов вдруг становятся «няньками» и проявляют большую заботу о чужом потомстве. Оказалось, они поедают фекалии самки-королевы, в которых содержатся большие количества женского гормона эстрадиола.